Na cestě k remisi těžkého astmatu: optimalizace biologické léčby podle biomarkerů

Úvod

Biologická léčba zásadně změnila cíle léčby těžkého astmatu. Z fáze, kdy se usilovalo „jen" o snížení počtu exacerbací a potřeby systémových kortikosteroidů (OCS), se postupně posouváme k ambicióznějšímu cíli: dosažení klinické remise pod léčbou, případně až kompletní remise a modifikaci přirozeného průběhu onemocnění.

Klinická remise je obvykle definována jako období alespoň 12 měsíců bez exacerbací a bez potřeby systémových kortikosteroidů, s ACT ≥ 20 (resp. ACQ-6 ≤ 1,5) a s FEV₁ ≥ 80 % nebo alespoň bez signifikantního poklesu FEV₁. V literatuře se vedle klinické remise setkáváme také s biologickou (zánětlivou) remisí, charakterizovanou normalizací T2 biomarkerů (např. absolutní eozinofily v periferní krvi < 150–300/µl, FeNO < 20–25 ppb, normální počet eozinofilů ve sputu) při dobré klinické kontrole. Při splnění kritérií klinické i biologické remise, v ideálním případě doprovázené vymizením bronchiální hyperreaktivity, hovoříme o kompletní remisi na léčbě.

Šance na dosažení remise významně roste při časném nasazení vhodného biologika a současném zvládnutí komorbidit a úpravě životního stylu. Dosažení remise je pravděpodobnější u T2-high fenotypu (eozinofilní zánět, vysoké FeNO, přítomnost CRSwNP) než u T2-low astmatu. Napříč studiemi reálné praxe se remise při optimální volbě biologika a dobré adherenci objevuje přibližně u 20–40 % pacientů po jednom roce biologické léčby, u některých kohort i častěji, zejména při delším sledování a striktně definovaném T2-high fenotypu.

Popis případu

Představujeme případ 51letého muže s těžkým refrakterním astmatem, kterého spádový alergolog odeslal do centra pro těžké astma k posouzení možnosti biologické léčby. Astma mu bylo poprvé diagnostikováno ve 48 letech.

V posledních 18 měsících před odesláním do našeho centra prodělával exacerbace astmatu vyžadující hospitalizaci v intervalu přibližně 1,5 měsíce. Tyto epizody byly opakovaně léčeny pulzy systémových kortikosteroidů (prednison 40 mg denně v krátkých kůrách). Mimo exacerbace byl pacient na maximální inhalační terapii – fixní trojkombinaci beklometason/formoterol/glykopyrronium v dávce beklometasonu 172 μg 2-0-2; dále užíval montelukast, theofylin 200 mg 2× denně, pantoprazol 20 mg denně a úlevový salbutamol podle potřeby. V této fázi ještě nebyl dlouhodobě na udržovací systémové kortikoterapii, nicméně frekvence exacerbací a potřeba opakovaných pulzů prednisonu jednoznačně ukazovaly na těžké, špatně kontrolované astma.

V osobní anamnéze se léčí s refluxní chorobou jícnu. Ve 47 letech prodělal bilaterální COVID-19 pneumonii, ve 49 letech atypickou levostrannou pneumonii a ve 48 letech podstoupil funkční endoskopickou operaci vedlejších nosních dutin pro chronickou rinosinusitidu s nosní polypózou (CRSwNP). Tato kombinace – pozdní začátek astmatu v dospělosti a CRSwNP – posilovala podezření na komplexní T2-high fenotyp.

Anamnéza současně ukazovala na pravděpodobnou intoleranci nesteroidních antiflogistik (NSAID): poslední těžká exacerbace astmatu následovala po užití ibuprofenu a pacient udával v minulosti kopřivku po kyselině acetylsalicylové. V kombinaci s nosní polypózou a těžkým astmatem tak vznikalo podezření na AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease). Provokační test s kyselinou acetylsalicylovou nebyl z bezpečnostních důvodů v dané fázi možný.

Spirometrie ukázala lehčí obstrukci s FVC 89 %, FEV₁ 73 %, PEF 74 % a výrazně sníženým MEF₅₀ 40 %. Hodnota FeNO byla velmi vysoká – 110 ppb, což svědčilo pro aktivní T2 zánět v dýchacích cestách.

Laboratorní vyšetření odhalilo normální hodnoty celkového IgE (61 kU/l), negativní specifické IgE na inhalační i potravinové alergeny, periferní eozinofilii 920 buněk/µl (v minulosti až 1 470 buněk/µl) a elevovaný ECP 87,5 µg/l. Komplexní imunologický screening neprokázal známky autoimunity a imunodeficitu.

Souhrnně šlo o těžké refrakterní astma s nástupem v pozdní dospělosti a eozinofilním nealergickým fenotypem s jasnými známkami T2 zánětu (vysoká eozinofilie, elevovaný ECP, zvýšené FeNO, CRSwNP a suspektní AERD).

Volba biologické léčby

U pacienta s tímto fenotypem připadala v úvahu biologika zaměřená na osu IL-5 (mepolizumab, benralizumab), případně upstream blokáda TSLP (tezepelumab) či IL-4/IL-13 (dupilumab). Klíčovým fenotypem byla masivní a perzistentní periferní eozinofilie, elevovaný ECP a souběžná nosní polypóza s podezřením na AERD – tedy typický terén pro anti-IL-5/anti-IL-5R strategii.

Benralizumab – monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-5 – byl zvolen proto, že působí cíleně na eozinofily prostřednictvím afukosylované vazby na IL-5R a navozuje jejich apoptózu (ADCC mechanismus). V reálné praxi vede často k úplné depleci eozinofilů a výrazné redukci exacerbací. U fenotypu eozinofilního astmatu s CRSwNP/AERD je jeho účinnost zpravidla velmi dobrá. Vzhledem k větší vzdálenosti bydliště pacienta bylo dodatečné plus nejdelší interval mezi jednotlivými dávkami aplikace.

Průběh biologické léčby benralizumabem

Krátce po první aplikaci benralizumabu došlo po postupném vysazení systémových kortikosteroidů po poslední exacerbaci, během jednoho týdne k další exacerbaci astmatu s nutností zásahu RZP a přechodnému návratu k prednisonu 40 mg denně po dobu 2 dnů. Bylo zřejmé, že se pacient bez udržovací systémové kortikoterapie neobejde. Proto jsme při druhé aplikaci benralizumabu doporučili trvalé užívání prednisonu v dávce 10 mg denně.

Po týdnu od druhé aplikace benralizumabu následovala další akutní exacerbace astmatu, tentokrát v návaznosti na užití metamizolu pro bolesti zad, která vedla k hospitalizaci na plicním oddělení. Na základě této zkušenosti jsme striktně zakázali všechna NSAID včetně paracetamolu a metamizolu.

Objektivní parametry ukazovaly, že benralizumab plní svůj hlavní cíl. Po třetí aplikaci byla v krevním obraze absolutní deplece eozinofilů (0 buněk/µl) a ECP klesl na 5,78 µg/l. Naproti tomu se FeNO dále zvyšovalo – na 150 ppb. Subjektivně pacient nadále udával každodenní pískoty na hrudníku a námahovou dušnost s potřebou salbutamolu 5× denně.

Na přelomu podzimu a zimy dominoval dráždivý kašel s dušností vlivem proběhlých respiračních infektů. Přestože pacient dávku prednisonu držel na 10 mg denně, exacerbace zcela nevymizely, i když už nemusel být hospitalizován.

V dalším průběhu se stav po páté a dalších aplikacích benralizumabu stabilizoval natolik, že se podařilo snížit prednison na 5 mg denně. Spirometrie v jednom z nejlepších období ukázala prakticky normální nález: FVC 107 %, FEV₁ 105 %, FEV₁/FVC 101 %, MEF₅₀ 91 %. Eozinofily zůstávaly nulové, ECP dále klesalo (až na 3,6 µg/l), nicméně FeNO přetrvávalo vysoké (152 ppb).

Každý pokus o další snížení prednisonu pod 5 mg denně vedl k opětovnému zhoršení stavu a poklesu FEV₁ (např. na 69 %). FeNO mělo vzestupný trend a po roce terapie benralizumabem dosáhlo hodnoty 190 ppb, i přes kontinuální systémovou kortikoterapii – jasný signál přetrvávající T2 aktivity navzdory eozinofilní depleci.

Po 1 roce užívání benralizumabu jsme pacienta hodnotili jako respondenta: měl o více než 50% méně akutních exacerbací (5 za rok - 1 hospitalizace, 2x zásah RZP, 1x pohotovost a 1x zaléčen v naší ambulanci) a plicní funkce byly normalizované. K remisi však měl stále daleko: potřeboval udržovací prednison 5 mg denně a denní úlevovou medikaci.

Tato situace nás přiměla detailněji analyzovat patofyziologii pacientova zánětu. Benralizumab prokazatelně eliminoval eozinofily a normalizoval ECP. Eozinofilní složka T2 zánětu byla tedy dobře kontrolovaná. Přesto FeNO dramaticky narůstalo, což naznačovalo trvající aktivaci IL‑13/IL‑4‑řízené složky T2 zánětu na úrovni epitelu a malých dýchacích cest. V krevním obraze navíc perzistovaly vyšší hodnoty neutrofilů. Ty mohly být částečně důsledkem systémové kortikoterapie, ale úplně nevylučovaly ani smíšený (eozinofilně‑neutrofilní) fenotyp v dýchacích cestách.

Anti‑IL‑5R léčbou jsme plně kontrolovali eozinofilní osu T2 zánětu, ale nezasáhli jsme dostatečně epitelární alarminy a IL‑13‑dominantní složku, kterou odráželo vysoké FeNO. V kontextu současných poznatků o imunopatogenezi těžkého astmatu se proto jevil logický krok posunout blokádu výše v kaskádě k TSLP.  Rozhodli jsme se proto provést switch na tezepelumab se záměrem zacílit na epitelární alarmin TSLP, který spouští a udržuje T2 odpověď napříč buňkami (ILC2, Th2, B‑lymfocyty, eozinofily, mastocyty) a je spojen s IL‑13‑mediovaným zánětem v malých dýchacích cestách a tím dovést pacienta ke klinické remisi, tj. zcela vysadit systémové kortikosteroidy, absenci exacerbací, stabilizaci plicní funkce a dobré kontrole astmatu.

Průběh biologické léčby tezepelumabem

Po první aplikaci tezepelumabu byl stav relativně stabilní, pacient zůstal na prednisonu 5 mg denně a salbutamol potřeboval 2–4× denně. Již po druhé aplikaci ale subjektivně udával lepší dechovou toleranci námahy a lepší kontrolu astmatu. Spotřeba salbutamolu klesla na 1–2× denně. Současně jsme upravili inhalační léčbu – trojkombinaci beklometason/formoterol/glykopyrronium jsme nahradili duální kombinací flutikason/vilanterol a přidali tiotropium.

Po třetí aplikaci tezepelumabu došlo k zásadnímu objektivnímu i subjektivnímu posunu. FeNO pokleslo z hodnot kolem 190 ppb na 77 ppb. Pacient si sám (což samozřejmě není ideální, ale odráží jeho pocit výrazného zlepšení) snížil prednison na 2,5 mg denně a snížila se spotřeba úlevového salbutamolu na 1–2× obden. V laboratorních odběrech došlo k normalizaci počtu neutrofilů, eozinofily přetrvávaly nulové a ECP nízké. Pokles FeNO po třetí dávce dobře koresponduje s tím, že tezepelumab začal účinně tlumit IL‑13‑mediovanou složku T2 zánětu, kterou benralizumab sám o sobě neovlivnil.

Po šesté aplikaci tezepelumabu FeNO dále kleslo na 62 ppb. Pacient potřeboval salbutamol jen dvakrát týdně a celkově se cítil výrazně stabilnější. Po deváté aplikaci byly plicní funkce trvale dobré (FVC 100 %, FEV₁ 89 %, FEV₁/FVC 93 %, PEF 82 %, MEF₅₀ 56 %). Pacient zůstával na 2,5 mg prednisonu denně a od přechodu na tezepelumab neprodělal žádnou akutní exacerbaci astmatu.

Zhodnocení výsledků

Z hlediska cílů léčby tedy switch na tezepelumab přinesl v průběhu 7 měsíců léčby úplnou eliminaci akutních exacerbací, 50% snížení dávky chronické systémové kortikoterapie (z 5 mg na 2,5 mg prednisonu), významnou redukci spotřeby úlevové medikace, stabilizaci spirometrie na prakticky normálních hodnotách a výrazný pokles FeNO jako markeru snížení aktivity T2 zánětu.

Přestože pacient v okamžiku sepsání kazuistiky ještě nesplňuje všechna kritéria formální klinické remise (nadále užívá 2,5 mg prednisonu denně), je bez exacerbací, má stabilní téměř normální plicní funkce, minimální potřebu úlevové medikace a výrazně nižší zánětlivou aktivitu. Lze tedy důvodně očekávat, že při dalším pečlivém snižování dávky systémových kortikosteroidů a pokračující léčbě tezepelumabem se podaří prednison zcela vysadit a pacienta dovést ke skutečné klinické remisi těžkého astmatu.

Diskuze

Tento případ pěkně ilustruje několik klíčových principů moderního managementu těžkého astmatu v éře biologik:

1. Nutnost důkladné fenotypizace a endotypizace. Rozlišení eozinofilního nealergického T2-high fenotypu s CRSwNP a AERD vedlo k racionální volbě anti-IL-5R v první linii.
2. Schopnost a limity anti-IL-5R léčby. Anti-IL-5R léčba plně kontroluje eozinofilní osu T2 zánětu, ale nikoliv vždy IL-13-mediovanou komponentu. V prezentované kazuistice se to manifestovalo jako plná eozinofilní deplece, ale vzestup FeNO, perzistující symptomy a kortikodependence.
3. FeNO jako dynamický marker a vodítko pro switch. Přetrvávající či rostoucí FeNO při nulových eozinofilech by mělo lékaře upozornit na to, že je třeba zasáhnout „výše" v kaskádě T2 zánětu.
4. Smysluplnost switchování u respondentů bez remise. Pacient sice odpovídal na benralizumab (méně exacerbací, lepší spirometrie), ale nedostal se z kortikodependence a měl aktivní T2 zánět; teprve switch na tezepelumab ho posunul směrem k remisi.
5. Role tezepelumabu jako upstream biologika. U komplexního T2-high fenotypu, zvláště tam, kde byla eozinofilní osa již dobře potlačena, ale přetrvával IL-13/IL-4 zánět a bylo podezření na smíšenou (eozinofilně-neutrofilní) složku, se tezepelumab ukázal jako velmi přínosný. Pokles FeNO po zavedení tezepelumabu potvrzuje, že epitelární alarmin TSLP hraje centrální roli v perpetuaci IL-13-mediovaného zánětu v tomto typu astmatu.

Závěr

Kazuistika demonstruje, že v éře biologik není dosažení klinické remise ani u těžkého refrakterního astmatu nedosažitelné. Klíčem je jednak přesná fenotypizace, racionální výběr prvního biologika, ale také flexibilita a ochota provést adekvátní terapeutické změny. Kombinace postupného přechodu od anti-IL-5R k anti-TSLP terapii v tomto případě demonstruje, jak znalost imunopatogeneze T2 zánětu umožňuje cílený, deeskalační přístup vedoucí ke skutečné klinické remisi a potenciálně k modifikaci dlouhodobého přirozeného průběhu těžkého astmatu.

Literatura

Thawanaphong S, Nolasco S, Nair P. Achieving remission in severe asthma. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2025 Jun 13;3(2):77-87. doi: 10.1016/j.pccm.2025.05.001. PMID: 40677418; PMCID: PMC12266276.

Lugogo NL, Mohan A, Akuthota P, Couillard S, Rhoads S, Wechsler ME. Are We Ready for Asthma Remission as a Clinical Outcome? Chest. 2023 Oct;164(4):831-834. doi: 10.1016/j.chest.2023.04.028. PMID: 37805244; PMCID: PMC10925539.

Lee SE, Kim BK, Kang N, Lee Y, Chang YS, Sim DW, Rhyou HI, Jung JW, Kwon JW, Kim S, Lee T, Ban GY, Sohn KH, Kim SH, Jang AS, Kang SY, Yang MS, Kim SR, Jin HJ, Nam YH, Oh JH, Kim MH, An J, Lee HY, Park HK, Jo EJ, Lee JH, Park HW, Kim JH, Song WJ, Kim SH, Park SY. Asthma remission and its predictors in severe asthma: real-world study from the Korean severe asthma registry. Respir Res. 2025 Dec 27;27(1):8. doi: 10.1186/s12931-025-03451-y. PMID: 41454325; PMCID: PMC12781308.

Gates J, Haris F, Cefaloni F, Khooshemehri P, Green L, Fernandes M, Thomson L, Roxas C, Lam J, d'Ancona G, Nanzer AM, Dhariwal J, Jackson DJ. Clinical and Biological Remission With Tezepelumab: The Real-World Response in Severe Uncontrolled Asthma. Allergy. 2025 Jun;80(6):1669-1676. doi: 10.1111/all.16590. Epub 2025 May 14. PMID: 40365686; PMCID: PMC12186586.

Bosi A, Lombardi C, Caruso C, Cottini M, Baglivo I, Colantuono S, Menzella F. Clinical remission and control in severe asthma: agreements and disagreements. Drugs Context. 2024 Sep 23;13:2024-7-2. doi: 10.7573/dic.2024-7-2. PMID: 39347105; PMCID: PMC11430537.

Menzella F, Cottini M, Parazzini E, Chan R, Ventura L, Mondoni M, Bosi A, Bortoli M, Senna G, Lombardi C, Corsi L, Tonin S, Rastelli A, Albrici C, Carone G, Sartor M, Piovesan TS, Marchi MR. Tezepelumab Improves Small Airways Dysfunction in Severe Asthma: A 52-Week Real-World Study. Clin Transl Allergy. 2026 Jan;16(1):e70147. doi: 10.1002/clt2.70147. PMID: 41505270; PMCID: PMC12782232.

Rogliani P, Calzetta L. Efficacy of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in severe asthma. Lancet Respir Med. 2026 Feb;14(2):102-104. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00395-9. Epub 2025 Nov 26. PMID: 41317737.

Yasui H. Using biomarkers and independent predictors of therapy response to optimize treatment of uncontrolled severe asthma in the biologic era. Front Allergy. 2026 Jan 9;6:1719820. doi: 10.3389/falgy.2025.1719820. PMID: 41584312; PMCID: PMC12827785.